infuenzerさんによる「COVID-19あるいはそのワクチンによるADEは起こりうるのか?」

infuenzer(influenzer3)さんによる「COVID-19あるいはそのワクチンによるADEは起こりうるのか?」ナファモスタットの有効性その他の話題
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influenzer @influenzer3

●COVID-19であるいはワクチンによりADEは起こりうるのか? 抗体介在性感染増強作用(ADE)は十分な中和活性を持たない抗体が存在する事で、かえって疾患が重篤化してしまう現象の事です。 デング熱で有名ですが、ネココロナウイルスでも知られている現象。 そしてSARSでもです。

2020-04-22 22:48:53
influenzer @influenzer3

→以下の論文ではSARS-CoV-2におけるADEの可能性について論じています。 ADEはSARSの動物実験モデルでは確認されている現象のようで、遺伝子的にも病態的にも相同性の高いSARS-CoV-2でも同様の事が起こりうると。 難解ですが、ざっくりまとめてみました。 nature.com/articles/s4157…

2020-04-22 22:48:53
リンク Nature Reviews Immunology The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19 Here, Iwasaki and Yang highlight the potential dangers of inducing suboptimal antibody responses to SARS-CoV-2. They stress the need for proper safety evaluation of candidate vaccines for COVID-19. 17
influenzer @influenzer3

--- ・SARS-CoVとSARS-CoV-2は79.6%の遺伝性相同性を有し、同じACE2レセプターを使用して両者とも呼吸不全症を引き起こす。 ・抗体力価は一般的には防御力と相関するが、SARSの場合には高い抗体価や早期の抗体出現は重症度と相関すると報告されています。

2020-04-22 22:48:53
influenzer @influenzer3

・中和抗体は通常はRBD領域をブロックすることでウイルスの標的細胞への感染を阻止する。 pic.twitter.com/1kIoHpEhcX

2020-04-22 22:48:54
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influenzer @influenzer3

・SARSの場合、ADEはまず中和抗体のFcRを介して単球、マクロファージ、B細胞に感染する。  これはACE2非依存性に起こる。しかしSARSの場合、感染しても細胞内でのウイルスの増殖は起きない。 pic.twitter.com/5KEUwBbYZ6

2020-04-22 22:48:54
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influenzer @influenzer3

・しかしFcγRを介した刺激が、取り込まれたウイルスのRNAがTLR3、TLR7、TLR8などの作用とも合わせて、細胞活性化を起こし組織障害を起こしうる。  実際にAnkara (MVA) virusを用いたSARS-CoVワクチンは、肺胞マクロファージの活性化を起こし急性肺損傷を起こした。 pic.twitter.com/rSc4xNpez4

2020-04-22 22:48:54
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influenzer @influenzer3

・ウイルスを中和するか、ADEとして炎症を惹起するかは複数の要因が絡んでいる。  例えばSタンパクのRBDドメインまたはHR2ドメインに対する抗体は防御効果を示すが、他のSタンパクに対する抗体はADEを起こす。

2020-04-22 22:48:55
influenzer @influenzer3

抗体が高濃度では防御効果を示すが、低濃度ではADEを示すというin vitroのデータもある。  抗体のアイソフォーム(IgMかIgGか)やアイソタイプ(IgG1~4)も関連している。 ・結論として「ワクチン開発にあたってはADEを十分考慮した安全性評価が必要である」と主張すると。 -----

2020-04-22 22:48:55
influenzer @influenzer3

●ナファモスタットがSARS-CoV-2に有効である可能性 →プレスリリースで以前に出されていましたが、プレプリントが出ました。 ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/about…

2020-04-23 23:02:08
influenzer @influenzer3

ウイルスを直接使用せず、細胞のfusion assayを確立して検証しています。 難解ですが、理解できる部分でかいつまんで紹介。 The anticoagulant nafamostat potently inhibits SARS-CoV-2 infection in vitro: an existing drug with multiple possible therapeutic effects biorxiv.org/content/10.110…

2020-04-23 23:02:08
influenzer @influenzer3

--- ・nafamostatがSARS0CoV-2のS proteinとACE2を介した感染をブロックする事を細胞のfusion assayで確認しています。 ・まずDSP1-7とDSP8-11があり、この2つが出会うと結合して発光および蛍光を発します。 pic.twitter.com/uPl3lAmMwO

2020-04-23 23:02:09
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influenzer @influenzer3

・Effector cellにはSARS-CoV-2のS蛋白とDSP1-7を発現させます。  Target cellにはACE2とTMPRSS2とDSP8-11を発現。  Effector cell上のS蛋白とTarget cell上のACE2が結合して細胞がfusionすると、細胞内のDSP1-7とDSP8-11が反応するので分かるというのがfusion assayです。 pic.twitter.com/ZhdZtxyZkn

2020-04-23 23:02:09
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influenzer @influenzer3

・fusion assayはTarget cell上にACE2とTMPRSS2が発現し、Effector cell上にSARS-CoV-2のS蛋白がある時だけ発光する事を確認しています。 pic.twitter.com/fpYMJaVuql

2020-04-23 23:02:10
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influenzer @influenzer3

・ヒト肺胞上皮細胞由来のCalu-3細胞(内因性にACE2とTMPRSS2を発現している)をTarget cellとすると、nafamostatは0.01μM=10nMでfusionの抑制効果が見られます。  これは通常投与の持続的点滴で得られる血中濃度よりも低い濃度だと。 pic.twitter.com/dliBVp14y3

2020-04-23 23:02:10
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influenzer @influenzer3

●COVID-19によるADEM →COVID-19は多彩な病型があるようです。 頭痛と筋肉痛の初発でCOVID-19の可能性が想起できるか?って事です。 恐らくは親族もCOVID-19だったと考えるのが妥当なのでしょう。 COVID-19-Associated Acute Disseminated Encephalomyelitis – A Case Report medrxiv.org/content/10.110…

2020-04-23 23:03:00
influenzer @influenzer3

--- ・COVID-19は髄膜炎、脳炎を起こすという報告がいくつか出ていますが、これは急性播種性脳脊髄炎(ADEM)という病型の初レポートです。 ・入院11日前に頭痛と筋肉痛で発症した高血圧の病歴をもつ40代女性。

2020-04-23 23:03:00
influenzer @influenzer3

・同居している彼女の親族は旅行から帰国し、その後4日間の軽い頭痛と筋肉痛があったが自然に軽快していた。 ・彼女は親族が帰国してから4日後に全く症状で発症した。 ・救急外来受診時には呼吸苦があり、構語障害などの脳神経症状もあった。意識はあったが動作は緩慢だった。

2020-04-23 23:03:01
influenzer @influenzer3

・各種検査、PCRパネルが行われ、最終的にSARS-CoV-2陽性(髄液?)が判明した。 pic.twitter.com/ZsnIfgTGLW

2020-04-23 23:03:01
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influenzer @influenzer3

●嗅覚、味覚障害の頻度 →急に皆の知ることになったこの症状ですが、頻度は軽症例の64.4%と極めて高率です。 しかも症状はかなり強いようです。 Alterations in Smell or Taste in Mildly Symptomatic Outpatients With SARS-CoV-2 Infection jamanetwork.com/journals/jama/…

2020-04-23 23:03:47
influenzer @influenzer3

----- ・PCR陽性で在宅管理されている374例を対象。 ・このうち283例で連絡先が確認でき、202例(71.4%)で電話調査確認が実施できた。 ・平均年齢56歳(20-89歳)。 ・130例(64.4%, 95%CI 57.3-71.0%)が嗅覚あるいは味覚障害を報告。このうち45人(34.6%)で鼻づまりがあった。

2020-04-23 23:03:47
influenzer @influenzer3

・嗅覚、味覚障害の発現時期は他の症状より先行したのが11.9%、同時が22.8%、他の症状の後が26.7%。  これが唯一の症状だったのは3%だった。  嗅覚、味覚障害の症状があった130例では、severeあるいは最悪(as bad as it can be)が75例(57..6%)。 pic.twitter.com/3wzFoFzW2p

2020-04-23 23:03:47
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influenzer @influenzer3

●NFVとセファランチン併用に関するプレスリリース →東京理科大学から出されました。 セファランチンが感染阻害、NFVが感染後の増殖抑制作用を示すことで相乗効果を示すようです。 新型コロナウイルス治療薬候補となる既承認薬の発見 tus.ac.jp/mediarelations… pic.twitter.com/Xw9mKzYiAC

2020-04-23 23:04:56
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influenzer @influenzer3

→プレプリントが以下で読めるようです。 Multidrug treatment with nelfinavir and cepharanthine against COVID-19 biorxiv.org/content/10.110…

2020-04-23 23:04:56

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