【Frontiers】ACE-2の体内局在化：SARS-CoV-2の鍵穴を追う(2020.12.24作成)

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New Research: Body Localization of ACE-2: On the Trail of the Keyhole of SARS-CoV-2: The explosion of the new coronavirus (SARS-CoV-2) pandemic has brought the role of the angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) back into… frontiersin.org/articles/10.33… #medicalcare #clinical #pathology

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ACE-2の体内局在化：SARS-CoV-2の鍵穴を追う この論文では、ACE2の生理的体内分布、発現、活性をマッピングし、その潜在的な相関性と、SARS-CoV-2患者に見られる様々な臓器レベルでの症状との変異的相互作用について議論した。 ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…

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約20年前、72の組織におけるACE2のマッピングが最初の論文で報告されて以来、ACE2の局在化が非常に厄介であることが年月を経て明らかになった。腎組織や循環器組織での局在から始まり、消化管のように当初は痕跡が検出されなかった組織や臓器にもACE2が存在することが経過とともに明らかになった。 pic.twitter.com/aAApab6PwQ

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ACE2 は、脳由来の神経栄養因子の発現調節や活性酸素の産生を介して記憶のメカニズムにも関与しており、ストレス応答、視床下部レベルでのコルチコトロピン放出ホルモンの調節、前駆体トリプトファンの利用可能性に依存したセロトニンレベルに関連する神経発生にも関与している

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トリプトファン合成とACE2の間には、多くの系で活性が交差し、その機能が結合している。実際、RAS を介した恒常性維持に関与する ACE2 は、腸内レベルでマイクロバイオームを制御し、アミノ酸の取り込みや抗菌ペプチドの発現に作用している

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ACE2は頬や歯肉よりも口腔レベル、特に口腔舌で発現している。口腔粘膜および鼻咽頭では、非角化扁平上皮の基底層でACE2の発現が認められた。 耳レベルでの ACE2 の存在に関しては、ヒトでのデータはなかった。しかし、最近のオンライン研究では、猫の耳の先端でACE2が高発現していることが判明した

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Kayeらは、COVID-19の患者237人を対象とした裁判を分析し、73%の患者が無嗅覚症を、26.6%の患者が初期症状として嗅覚の喪失を報告していることを示していることを報告した。 40歳以下の患者、特に女性は、低嗅覚症/無嗅覚症のみを呈するSARS-CoV-2感染を発症しやすいようである。

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Toらは、唾液サンプルの約92%でSARS-CoV-2がPCRによって検出されることを確認しており、唾液がSARS-CoV-2拡散の潜在的な供給源であることを示している。 Chenらは、唾液腺から直接唾液を採取し、SARS-CoV-2核酸を発見し、唾液腺がSARS-CoV-2に感染していたという仮説を立てた。

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細胞プロテアーゼフーリンおよびTMPRSS2のmRNAおよびタンパク質レベルの高レベルも唾液腺で発見されている 唾液腺細胞は、数ヶ月間続く可能性のある持続的な感染を確立することができるウイルスの貯蔵庫としての機能の可能性も検証されなければならない

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口腔に関連するもう一つの点は、SARS-CoV-2感染の頻繁な症状として、急性味覚喪失（低味覚/ageusia）が多くの研究で報告されており、特に女性や若い人（～20～39歳）に多い。 最近の症例シリーズでは、SARS-CoV-2感染症のいくつかの症例で味覚喪失が口腔病変と関連していた。

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SARS-CoV-2感染症における眼症状の存在と有病率については、まだ議論の余地がある。 SARS-CoV-2陽性患者のごく一部（約1～6%）が結膜炎を発症したと報告されているにもかかわらず、他の研究ではSARS-CoV-2入院患者の31%までが結膜炎を呈したと報告されている。

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Wuらは、COVID-19患者の約31.6%に眼球異常が認められ、COVID-19患者の重症例では眼球症状がより頻繁に認められたことを示した。 結膜炎に加えて、COVID-19の重症度と直接相関する他の眼の異常は、網膜とその血管系の変化であるように思われる 重症な症例では網膜動脈と静脈の肥大が認められた。

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Xieらは結膜炎のないCOVID-19患者の正常な眼表面にもSARS-CoV-2 RNAが存在することを示した この点についてはまだ議論されていないが、眼球表面は呼吸器ウイルスやコロナウイルスに大きなトロピズムを持っていることを強調しておくことが重要だ。

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SARS-CoV-2がヒトの網膜や結膜細胞に特異的に感染するかどうかは不明だ。 いくつかの報告では、眼球表面がSARS-CoV-2に曝露されることで、鼻涙管、特に涙管を介して、眼球表面から鼻腔内に涙を排出し、気道にウイルス粒子が排出されるために感染するのではないかという仮説が立てられている

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佐藤らはTMPRSS2の発現レベルが肺の末梢部と中央部でかなり異なることを発見した。このことから、肺の末梢部ではACE2とともにTMPRSS2が強く発現していることから、SARS-CoV-2は感染初期に末梢部にダメージを与えていると考えられる。

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心臓組織は高いACE2発現レベルを呈している PCR解析はまた、感染した患者の約35%の心臓組織においてSARS-CoV-2を同定し、直接的なウイルス障害が起こりうることをさらに支持している

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マウスモデルを用いた研究では、SARS-CoV肺感染はACE2依存性の心筋感染を引き起こすことが示されている。 この感染は局所的な炎症反応を引き起こし、その結果として心筋炎を引き起こし、急性心障害や動悸や心不全を引き起こす可能性がある。

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初期の報告では、SARS-CoV-2感染時の急性腎障害の負担は中程度（約0.5%）であることが示唆されていたが、最近の研究では、発生率が56.9%まで上昇していることが報告されている。 重症患者では、この発生率は61～76%と著しく高くなっていた。

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最近の研究では、COVID-19で入院した小児においても、腎機能障害（46%）と急性腎障害（29%）の発生率が高いことが示されている。 死後検査でも、SARS-CoV-2抗原が腎尿細管内に蓄積されていることが示され、腎臓に直接感染し急性腎障害を引き起こし、ウイルスの拡散に寄与する可能性が示唆された

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最近の研究では、COVID-19患者の消化器症状は最大50%（39.6～50%）にまで発現し、吐き気、下痢、食欲不振、腹痛、腹痛、排便、嘔吐などの症状があることが示唆されている。 食欲不振は最も一般的な消化器症状であるように思われる（26.8%）が、COVID-19患者におけるその発症機序は明らかにされていない

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しかし、この症状は、COVID-19患者の高い割合で認められた味覚障害によるものである可能性がある。 小児患者やSARS-CoV-2感染症の小児でも、呼吸器症状がなくても消化器症状、特に下痢を呈することがあることが示されている

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比較的長い期間（1～12日）感染の間、便サンプルには高濃度のSARS-CoV-2 RNAが含まれるというデータが増えている これらのデータは小児患者や小児でも確認されており、鼻咽頭検査が陰性でも直腸スワブでは80%以上の患者が陽性である。 このことから消化管内でのウイルス複製の可能性が示唆されている

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293 件の論文があり、そのほとんどが SARS-CoV-2 が中枢神経系に侵入し、脳卒中、てんかん、無感覚・低脳症、発作、脳炎などの神経障害を発症することを示している レトロスペクティブ解析では、SARS-CoV-2患者の約40%が頭痛、意識障害、その他の脳機能障害症状を発症していることが強調されている。

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Maoらは、SARS-CoV-2ウイルスが毛細血管内皮のACE2と相互作用して血液脳関門破壊を引き起こし、ウイルスの中枢神経系への侵入を促進し、次に神経感染症を引き起こすのではないかと仮説を立てた。実際ACE2とTMPRSS2は、乏突起細胞前駆細胞や黒質・大脳皮質のアストロサイトでの発現が明らかになっている