理研のiPS細胞を利用した臨床試験への疑義と回答
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疑問点
木根渕 猛 Takeshi Kinebuchi
@takeshi_kine
（A）理研の高橋政代らが厚労省に申請したiPS細胞による加齢黄斑変性の臨床研究が人体実験に過ぎない理由を考える。（参考：京都大学iPS細胞研究所「iPS細胞の課題」 http://t.co/izUhR6aF2U）
2013-03-04 11:04:08
木根渕 猛 Takeshi Kinebuchi
@takeshi_kine
（B）（１）iPS細胞作製の現状は、がん遺伝子c-mycその他3遺伝子（Oct3/4・Sox2・Klf4）をレトロウイルスベクターで遺伝子導入している。
2013-03-04 11:04:29
木根渕 猛 Takeshi Kinebuchi
@takeshi_kine
（C）レトロウイルスは宿主ゲノムDNA内にintegrateする。レトロウイルスベクターの利点は、この性質を利用し遺伝子導入する細胞に遺伝子発現カセットを感染させて効率よくゲノム内に挿入可能で、LTR構造の強力なプロモーター活性により遺伝子発現を誘導できる点にある。
2013-03-04 11:04:43
木根渕 猛 Takeshi Kinebuchi
@takeshi_kine
（D）山中らの研究（Cell 131, 1-12, Nov.30, 2007）では、導入遺伝子当りintegrate部位が3－6、iPS細胞クローン当り4遺伝子で総数20部位超となり、ゲノムに傷が生じる。マウスでは腫瘍発生率が20％超であり、この問題は現状では解決していない。
2013-03-04 11:05:01
木根渕 猛 Takeshi Kinebuchi
@takeshi_kine
（E）したがって、現状では臨床研究を実施する段階ではない。（２）高橋らの計画では、加齢黄斑変性という網膜下の褐色の網膜色素上皮細胞層の滲出型血管新生異常を対象としているが、移植部位は視力の中心である黄斑を避けていて、視力の改善は第一義の目的ではない。
2013-03-04 11:05:18
木根渕 猛 Takeshi Kinebuchi
@takeshi_kine
（F）視力の改善は第一義の目的ではない以上、理研の高橋政代らが厚労省に申請したiPS細胞による網膜色素上皮細胞シートの移植は患者の「視力の改善」を目指していない、意味の無い治療行為である。
2013-03-04 11:05:36
木根渕 猛 Takeshi Kinebuchi
@takeshi_kine
（G）（３）現段階では動物実験による安全性の確認を優先することが重要である。こうした状況の中、理研がiPS細胞による臨床研究を急ぐ理由は「世界初の偉業」という研究者の野心に他ならない。
2013-03-04 11:05:52
木根渕 猛 Takeshi Kinebuchi
@takeshi_kine
（H）仮に、今回の臨床研究が実施された場合、NatureやScienceなどの一流ジャーナルが採用するだろう。マウスとヒトでは、「乖離」がよく問題になるが、研究の適正な順序としては動物実験として霊長類を用いた研究を先に実施し検討するべきだろう。
2013-03-04 11:06:08
木根渕 猛 Takeshi Kinebuchi
@takeshi_kine
（I）したがって、理研の高橋政代らが厚労省に申請したiPS細胞による加齢黄斑変性の臨床研究は無謀な非倫理的な「人体実験に過ぎない」と結論される。
2013-03-04 11:06:24
Masayo Takahashi
@masayomasayo
@takeshi_kine このように思っている方が多いと思います。はっきり書いていただくと反論できてありがたいです。
2013-03-08 08:25:56以下各項目への回答
木根渕 猛 Takeshi Kinebuchi
@takeshi_kine
（B）（１）iPS細胞作製の現状は、がん遺伝子c-mycその他3遺伝子（Oct3/4・Sox2・Klf4）をレトロウイルスベクターで遺伝子導入している。
2013-03-04 11:04:29
木根渕 猛 Takeshi Kinebuchi
@takeshi_kine
（C）レトロウイルスは宿主ゲノムDNA内にintegrateする。レトロウイルスベクターの利点は、この性質を利用し遺伝子導入する細胞に遺伝子発現カセットを感染させて効率よくゲノム内に挿入可能で、LTR構造の強力なプロモーター活性により遺伝子発現を誘導できる点にある。
2013-03-04 11:04:43
Masayo Takahashi
@masayomasayo
臨床用ｉPSはプラスミドで作り、染色体に入っていないことを確かめます。 “@takeshi_kine: （B）（１）iPS細胞作製の現状は、がん遺伝子c-mycその他3遺伝子（Oct3/4・Sox2・Klf4）をレトロウイルスベクターで遺伝子導入している。”
2013-03-08 08:29:13
木根渕 猛 Takeshi Kinebuchi
@takeshi_kine
@masayomasayo 一連の返信に驚き！感謝しますw 4遺伝子は導入後silencingされているので、一過性に強力に発現可能ならplasmidも選択肢かな？、効率のよい導入法があれば。ゲノム挿入確立は1/10E7以下ですから無視できるでしょう。この件、納得しました
2013-03-08 11:28:30
木根渕 猛 Takeshi Kinebuchi
@takeshi_kine
（D）山中らの研究（Cell 131, 1-12, Nov.30, 2007）では、導入遺伝子当りintegrate部位が3－6、iPS細胞クローン当り4遺伝子で総数20部位超となり、ゲノムに傷が生じる。マウスでは腫瘍発生率が20％超であり、この問題は現状では解決していない。
2013-03-04 11:05:01
Masayo Takahashi
@masayomasayo
プラスミドのほかにも仙台ウイルスを使う方法もあり、解決しています。“@takeshi_kine: （D）（Cell 131, 1-12,）導入遺伝子当りintegrate部位が3－6、ゲノムに傷が生じる。マウスでは腫瘍発生率が20％超であり、この問題は現状では解決していない。”
2013-03-08 08:32:34
木根渕 猛 Takeshi Kinebuchi
@takeshi_kine
@masayomasayo 了解しました。論文投稿済みならば、ジャーナルを教えてください。古臭いですが「別刷」（今はPDFの時代ですね）あれば欲しいなーw
2013-03-08 11:30:48
木根渕 猛 Takeshi Kinebuchi
@takeshi_kine
@masayomasayo プラスミドでゲノムの傷の問題は解決したとしてtelomerの影響は？例えば、羊水中の胎児細胞と高齢者皮膚細胞ではtelomer型は異なる点が気になる。もっとも分化増殖因子を除いた環境で細胞分裂を静止させる作用は再生医療にとっては都合よいのかもしれないが
2013-03-08 14:45:51
Masayo Takahashi
@masayomasayo
iPS細胞になる際にtelomerは延長します。@takeshi_kine プラスミドでゲノムの傷の問題は解決したとしてtelomerの影響は？
2013-03-08 22:32:53
木根渕 猛 Takeshi Kinebuchi
@takeshi_kine
（E）したがって、現状では臨床研究を実施する段階ではない。（２）高橋らの計画では、加齢黄斑変性という網膜下の褐色の網膜色素上皮細胞層の滲出型血管新生異常を対象としているが、移植部位は視力の中心である黄斑を避けていて、視力の改善は第一義の目的ではない。
2013-03-04 11:05:18
Masayo Takahashi
@masayomasayo
移植は黄斑部です。視力のわずかな回復は期待していますが、第一義の目的ではありません。第一相試験に相当するからです。“@takeshi_kine: （２）高橋らの計画では、移植部位は視力の中心である黄斑を避けていて、視力の改善は第一義の目的ではない。”
2013-03-08 08:37:47