概要和訳「ETV6-NTRK3は、放射線由来の甲状腺癌に共通の染色体再配置である」

Yuri Hiranuma @YuriHiranuma

みーゆさんからご紹介があった有料論文を、PSR経由で入手したので紹介。 https://t.co/hDfIaZ4xkL ざっと読んで、とりあえずはアブストラクトを和訳した所で眠くなったので、続きは明日。 以下、アブストラクト和訳。

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ETV6-NTRK3 is a common chromosomal rearrangement in radiation-associated thyroid cancer http://t.co/fSiQShAcXc

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Cancer誌（米国癌学会のビアレビュー誌）掲載論文 「ETV6-NTRK3は、放射線に関連した甲状腺癌に共通の染色体再配置である」 http://t.co/fSiQShAcXc

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アブストラクト 背景 チェルノブイリ事故で放射性ヨウ素131に被ばくしたウクライナ・米国コホートでの甲状腺乳頭癌の以前の分析では、著者らは、癌の60％でRET/PTCや他のドライバー変異を認めた。

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方法 この研究では、新しい染色体再配置を見つけ、放射線被ばく量との関係を明らかにするために、コホートの残りの変異なしの癌が、RNAシーケンシングとRT-PCR法を用いて分析された。

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結果 ヨウ素131の被ばく量が高かった患者の癌で、RNAシーケンシングによってETV6-NTRK3再配置が見つかった。全体的に、この再配置はチェルノブイリ後の甲状腺乳頭癌62例のうち9例（14.5％）と、散発性甲状腺乳頭癌151例のうち3例で見つかった（P=0.019）。

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最も良くみられる結合タイプは、ETV6のエクソン4とNTRK3のエクソン14の間の結合だった。チェルノブイリ後の甲状腺乳頭癌でのETV6-NTRK3再配列の発生率は、ヨウ素131の被ばく量の増加と関連していたが、統計学的有意性はボーダーラインであった（p=0.126）。

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再配列（ETV6-NTRK3、RET/PTC、PAX8-PPARγ）を持つ甲状腺乳頭癌のグループは、点突然変異（BRAF, RAS; P < .001）を持つ甲状腺乳頭癌のグループと比べて統計学的にかなり有意な線量反応があった。

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ヒト甲状腺細胞の1グレイのヨウ素131とガンマ線への生体外照射は、それぞれ7.9×10のマイナス6乗個と3.0×10のマイナス6乗個の細胞において、ETV6-NTRK3再配列を誘発した。

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結論 著者らは、甲状腺癌においてのETV6-NTRK3再配置の発生を報告し、この再配置が統計学的な有意性を持って、ヨウ素131への被ばくと関連した癌でより共通して見られ、線量反応の統計学的な有意性はボーダーラインであることを示した。

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さらに、ETV6-NTRK3再配置は、生体外（試験管内）照射により、甲状腺細胞内で直接誘発できるので、ゆえに、この再配置は、放射線誘発性発癌の新しい機序を表すかもしれない。（アブストラクト和訳　完） （遺伝子研究の用語の和訳には自信がないので、何か間違っていたらすみません。）

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概要和訳 ウクライナ・米国研究コホート（ヨウ素131の甲状腺被ばく量が0.008〜8.6Gy）の62例の甲状腺乳頭癌のこれまでの遺伝子型解析では、RET/PTC再配列が甲状腺乳頭癌で最も頻繁な遺伝子変化であると確認され、染色体再配置と点突然変異での線量反応が異なるのが分かった。

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しかし4割では既知の遺伝子変異が出現しなかった。RNAシーケンシング（RNA-Seq）分析を用いた解析により、甲状腺癌では過去に出現しなかったETV6-NTRK3染色体再配置が、散発性甲状腺癌では出現しないが、放射線関連性の甲状腺癌に共通している遺伝子変化であることが発見された。

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材料と方法 ウクライナ・米国研究コホートでチェルノブイリ事故時に18歳以下だった人達で、1998年から2008年に4巡の甲状腺スクリーニング後に104例（手術時年齢14−32歳）の甲状腺乳頭癌が診断。うち75例で凍結組織検体が得られ、74例でDNA・RNAが抽出された。

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ヨウ素131に胎内被ばくした4例と、DNA不抽出3例とRNA不抽出4例が除外。さらに、既知の遺伝子変化が未出現の151例の散発性甲状腺乳頭癌（手術時年齢15〜97歳）と92例のその他の甲状腺乳頭癌（手術時年齢4−77歳）の検体が、ピッツバーグ大学医科大学組織バンクから得られた。

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試験管内細胞へのガンマ線照射は、ヒト甲状腺細胞100万個に、セシウム137放射線源からのガンマ線を1Gy、0.58Gy/分の線量率で照射した。ヨウ素131照射は、フラスコにヨウ素131入り培養液とヒト甲状腺細胞100万個を入れ、照射量が1Gyになるように24時間培養した。

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両方とも、2度繰り返された。 放射線照射は、γH2AX核内フォーカス形成によりモニターされた。γ線またはヨウ素131照射後、検体は30個のフラスコに分けられ、さらに9日間培養され、RNAが抽出され、遺伝子解析が行われた。

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結果 ウクライナ・米国研究コホートの甲状腺乳頭癌62例のこれまでの遺伝子型解析では、37例（60％）でドライバー変異がみられたが、その一方で、25例ではこれまでに甲状腺癌で起こると報告されている他のどの変異も見られなかった。

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このグループで十分な量のRNAが抽出された2例で、新しい染色体再配置を探すための全トランスクリプトーム（RNA-Seq）解析に選ばれた。このうちの一例は、チェルノブイリ事故時に1歳だった患者からで、甲状腺被ばく量推計値は7.5Gyと、このグループでは最大値のうちの一例だった。

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もう一例は、事故時10歳だった患者からで、甲状腺被ばく量推計値は0.34Gyだった。最初の患者では、RNAシーケンシングとRT-PCR法の両方で、ETV6遺伝子のエクソン4とNTRK3遺伝子のエクソン14の結合が見られた。

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2例目の患者では、RNAシーケンシングでは癌遺伝子の結合は見られなかったが、RT-PCR法でETV6-NTRK3染色体再配置が確認された。 RT-PCR法で残りのチェルノブイリ後の甲状腺乳頭癌を検査した結果、8例でETV6-NTRK3結合がみつかった。

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8例全部でETV6のエクソン4とNTRK3のエクソン14が関与していた。全体的に、チェルノブイリ後の甲状腺乳頭癌62例のうち、9例でこの再配置が見られた。このうちの一例では、BRAF V600E突然変異がみられ、また別の一例では、RET/PTC1再配置がみられた。

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一方、残りの7例のETV6-NTRK3陽性癌では、一般的な既知のドライバー変異（BRAF、RAS、RET/PTCやPAX8-PPARγ）はみられなかった。 米国の一般集団からの散発性甲状腺乳頭癌151例では3例がETV6-NTRK3陽性で、出現率は2％だった。

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その3例では、甲状腺癌で起こることが知られている、他の一般的なドライバー変異は見られなかった。 チェルノブイリ事故後の甲状腺乳頭癌でのETV6-NTRK3再配置の出現率は、散発性甲状腺乳頭癌でよりもはるかに高かった。

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また別の92例の散発性甲状腺乳頭癌は、他の既知のドライバー変異がないために選ばれて分析されたが、ETV6-NTRK3再配置が4例（4.3%）で見つかった。