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新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話①】 2015年のNEJMに抗PCSK9抗体の論文が掲載されたわ。（参考）Reducing LDL with PCSK9 Inhibitors nejm.org/doi/full/10.10…
2015-10-23 19:00:58
新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話②】 PCSK９とは何ぞや？ というお話になるのだけれど、PCSK9はsubtilisin/kexin type9 と呼ばれるタンパク質変換酵素よ
2015-10-23 19:02:56
新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話③】 PCSK9は主に肝臓から血中に分泌され、肝臓表面に発現しているLDLレセプターに結合して、LDLレセプターのリサイクルを止めてしまうの。よって、血中のLDLが増加するのよ
2015-10-23 19:05:22
新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話④】 サノフィによると、スタチンなどの脂質低下療法でコントロールできない高コレステロール症患者向けの治療薬として開発している抗PCSK9抗体alirocumabについて、日本人患者を対象にした国内フェーズ３（試験名：ODYSSEY JAPAN）で主要評価項目を達成した
2015-10-23 19:07:43
新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話⑤】 今後、ブロックバスターとなる新薬かもしれないわ （引用・サノフィサイト）mixonline.jp/Article/tabid/…
2015-10-23 19:09:15
新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話⑥】 さて、ここで一問。スタチンの作用機序は肝臓でのコレステロール合成の阻害と、それによる肝臓表面のLDLレセプターの増加ね。ここまでは国家試験対策本レベルのお話よ
2015-10-23 19:12:16
新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話⑦】 では、『１、どうやって肝臓の細胞は細胞膜にあるコレステロール量を感知しているのか？ ２、その情報はどうやって核に伝達され、LDLレセプターの遺伝子発現が増加するのか？』 調べてみてね。分かったらレスポンスいただけると嬉しいわ。回答は２０時頃発表するわ
2015-10-23 19:16:13
新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話⑧】SREBP経路 細胞内のコレステロール量は小胞体上の SREBPタンパク質 により検出される。コレステロールが存在すると SREBP は他の2つのタンパク質SCAP (SREBP-cleavage activating protein) と Insig1 とが結合
2015-10-23 20:08:48
新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話⑨】SREBP経路 コレステロールレベルが減少すると、Insig-1 が遊離することで SREBP-SCAP複合体はゴルジ体へと移動する。
2015-10-23 20:09:39
新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話⑩】 SREBP は S1P (site 1 protease) と S2P (site 2 protease) とに分割され、コレステロールレベルが低い状態で2つの酵素は SCAP により活性化する。
2015-10-23 20:09:59
薬たんでした@卒業済
@Yakugakutan
@ShinHiroi SREBPがS1PとS2Pに分割されるんですか？ S1PとS2Pは、SREBPを切断する酵素なのでは？
2015-10-23 20:24:56
新薬たん
@ShinHiroi
@Yakugakutan 申し訳ありません。ご指摘ありがとうございます。おっしゃる通り、S1PとS2Pは、SREBPを切断する酵素です。Wikiの記述を良く検討しないで丸写しするとこういう失敗をするという見本にして下さい
2015-10-23 20:29:18
新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話16】⑩の訂正。ゴルジ体においてSREBPは２つのタンパク質切断酵素により連続した切断を受ける。1回目のS1P酵素により小胞体内のループで切断される。S1Pは膜貫通ドメインによって膜に結合したセリンプロテアーゼである
2015-10-23 20:33:17
新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話17】⑩の訂正その２。 次いでS2Pによって2回目の切断を受ける。S2Pは亜鉛メタルプロテアーゼである。 （補足）切断されたSREBPのN末が転写活性化能を持ち、核へ移行した後LDLレセプターやHGM-CoA合成酵素などの転写を活性化する
2015-10-23 20:36:33
新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話⑪】 分割された SREBP は核へ移動し SRE (sterol regulatory element) と結合して転写因子として作用し、幾つかの遺伝子を発現させる。これらの遺伝子の中に LDL受容体と HMG-CoAレダクターゼが含まれる
2015-10-23 20:10:34
新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話12】 そして血流中を循環するLDLを取り込むように働くと共に HMG-CoAレダクターゼはコレステロールの生合成を増大させる。この機構のほとんどは1970年代にマイケル・ブラウンとジョーゼフ・ゴールドスタインによって解明され、1985年のノーベル生理学・医学賞を受賞
2015-10-23 20:11:36
新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話13】 ここまではWikipediaの解説です。（検索してみて下さい） 詳しい解説；脂質代謝制御の中心的役割を演じる転写因子SREBPの分子基盤 （参考サイト）nncj.nestle.co.jp/asset-library/…
2015-10-23 20:17:17
新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話14】 図解です。SREBP/SCAP複合体の小胞体からゴルジ体への輸送 pic.twitter.com/94ZXwDeJia
2015-10-23 20:20:58
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新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話15】 ステロールがSCAPの形態を変えて、SREBPの小胞体からゴルジ体への輸送を妨げるメカニズム pic.twitter.com/auPdx9ftNB
2015-10-23 20:26:16
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新薬たん
@ShinHiroi
【脂質の話18】 引用した論文。Cholesterol feedback: from Schoenheimer's bottle to Scap's MELADL ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=B…
2015-10-23 20:38:55