プロカルシトニンの功罪：どう使うべきか？ - 第4回東京感染症サミットの講演より

EARLの医学ツイート @EARL_med_tw

PCTの保険点数は300点ちょっと，すなわち3000円以上する比較的高コストの検査である。細菌感染や敗血症を高精度で予測すると言われてはいるものの，その感度・特異度はせいぜい7-8割未満であり，CRPよりちょっといい程度である。プレセプシンについても同様のことが言え，臨床的には誤差レベル。

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PCTの偽陰性，偽陽性を画像に示す。特に偽陽性は多く，ICUに入室するような重症疾患，悪性新生物，膠原病，真菌感染症，悪性症候群などでも上昇し得る。 pic.twitter.com/c5vGqfM46U

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日本版敗血症診療ガイドライン2016では，「ベースの全身状態が不安定で敗血症を疑うが感染症確定診断に苦慮するICU患者において補助検査としてPCTを評価することを弱く推奨する」となっており，一方のER・外来・一般病棟で「全身状態はそれほと悪くないが敗血症疑い」では検査しないことを弱く推奨。 pic.twitter.com/25tlnHMRny

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これまでのメタ解析での各感染症に対するPCTの感度・特異度を示す。概ね7-8割未満であるが，骨髄炎・感染性関節炎，感染性膵臓壊死での特異度は9割以上と高く，これらの疾患では除外診断には使いづらいが診断確定の補助にはなりやすいかもしれない。 pic.twitter.com/ycKjOhm3Pg

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不明熱（外来で精査を受けたが原因不明のまま3週間診断がつかない）ではPCTは測りたくなるが，使えるのだろうか？不明熱症例を集めた本邦121例多施設研究が参考になる（PMID:24362014）。これによると，不明熱のうち最終的に感染症であった患者は28例（23.1%）であり，細菌感染症は9例（7.4%）であった pic.twitter.com/C3OddJ78V8

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既に検査前確率の話をしているので，この不明熱患者集団でPCTを使えばどうなるかは想像がつくだろう。PCTの感度・特異度をいずれも80%と高めに設定しても，PCT陽性例のうち真の細菌感染症は24%に過ぎない。出血大サービスで感度特異度を90%にしても42%である。残念ながら不明熱でPCTはあてにならない。 pic.twitter.com/JdVnUc6mts

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実際にこの研究の患者のうちPCTを計測された患者でのPCT値別のグラフを見るとPCTがあてにならないことがよく分かる。PCT≧0.25の患者のうち細菌感染症が20%弱であり，先ほどの予測計算結果とほぼ同じである。 pic.twitter.com/kMtxWYrR6c

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では，PCTを使った敗血症患者での抗菌薬奏功度判定（いわゆるPCTガイド下抗菌薬治療）はどうであろうか？システマティックレビュー（PMID:24330744）では，連日計測PCTを指標とした抗菌薬中止プロトコルは死亡率に影響を与えずに抗菌薬投与期間を有意に短縮していた。抗菌薬適正使用に有用かもしれない

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一方，ガイドラインではPCTガイド下抗菌薬中止については私が担当しており，メタ解析結果とは逆の「行わないことを弱く推奨する」とし，委員会で承認された。理由としては，各RCTでプロトコルが異なる上に毎日定量で計測している点であり，実臨床での外的妥当性・実効性がないと判断したからである。

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しかし，この後オランダから1519例の大規模なRCTであるSAPS trial（PMID:2697523）がpublishされ，28日死亡率まで有意に短縮していた。このため，ガイドライン完成後に委員長から修正指示が出て，メタ解析をやり直した結果，28日死亡率の改善を認めたため，推奨を「行うことを弱く推奨する」に修正した

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ただし，この推奨には以下の注意書きも添えた。 ・本推奨の基になったRCTのプロトコルはPCTを連日測定するものであり，それ以外の方法（定性や非連日測定など）での有効性については現時点では不明 ・PCT外注施設では，結果が得られるまでに時間を要するため，不必要に抗菌薬が継続される懸念がある

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RCTで有効性がみられた医療介入をRCTの登録基準を無視して実臨床で行なっているケースはしばしば見受けられ，場合によっては逆効果となりかねない。PCTにおいても、実臨床データの調査ではPCT使用がむしろ抗菌薬投与期間を延長させ，C. difficile感染症を増加させたとする報告がある（PMID:28549238）

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よってPCTガイド下の抗菌薬中止の条件としては ・定量評価 ・院内測定 ・連日測定 ・以下の場合は使用しない ①原因菌が緑膿菌、結核菌、アシネトバクター、リステリア、レジオネラ、黄色ブドウ球菌、真菌、不明 ②感染性心内膜炎、膿瘍、骨髄炎 ③免疫不全患者または免疫抑制薬投与患者 を守るべき

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なお，死亡率まで改善を示したSAPS trialのプロトコルは以下の通り ・PCTをベースライン＋毎日定量測定 ・以下のいずれかを満たせば中止 ①PCT＜最高値の20% ②2回連続してPCT≦0.5μg/L ただし，このRCTはプロトコル違反が多く，耐性菌事情が違うオランダの研究であることも留意されたい

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一方，下気道感染症でもPCTガイド下抗菌薬治療は有用ではないかと期待されていたが，昨年NEJMにpublishされたProACT（PMID:29781385）では，有効性は示せなかった。敗血症に比して軽症な感染症ではPCTがなくとも早くに抗菌薬を終了しやすく，あえて測る意味はおそらくないのだろう。

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最後に，PCTガイド下抗菌薬治療のエビデンスが教えてくれたことについて触れておく。PCTガイド下抗菌薬治療では敗血症という重症疾患であっても抗菌薬投与期間は7日未満にできるということを示していた。敗血症，特に敗血症性ショックでは7日未満に抗菌薬を終了するというのは感染症医でも勇気がいる。

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検査データだけでなく，身体所見やバイタルサインから抗菌薬を終了しようにも，改善傾向であるとはいえ敗血症患者の状態はやはり「派手」であり，それに惑わされてついつい「あともうちょっと続けよう」となりがちであるが，敗血症であっても通常の感染症治療と同じ期間程度でいいのかもしれない。

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加えて，「菌血症なら抗菌薬は2週間は必要」などという根拠があまりない推奨が飛び交っているが，最近はそれを否定する観察研究も出てきており，PCTガイド下抗菌薬治療のRCTを見る限りは（黄色ブドウ球菌やカンジダなどの特殊例を除けば）2週間も続ける必要はないかもしれない。

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敗血症は病原体因子PAMPsと宿主メディエーターAlerminsの2つが病態にかかわっており，治療介入としてこの2つを分けて考えるべきなのであろう。抗菌薬はPAMPsを制御するのであり，改善傾向でも状態がまだ悪く見える「派手さ」はAlerminsが要因であり，それに惑わされて抗菌薬を長々と続ける必要はない pic.twitter.com/5QnI89iDfy

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Take Home Message ✔️バイオマーカーは検査目的と検査前確率を意識してオーダーする ✔️PCTは3000円以上するお高い検査 ✔️PCTはCRPよりちょっと精度がいい程度 ✔️不明熱ではPCTはあてにならない ✔️PCTガイド下抗菌薬治療を行う際はPCTの研究内容（患者登録基準，プロトコル）と乖離しないやり方で

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補足：ここまでの内容を読まれた方はお分かりだと思いますが，PCTの定性検査や半定量検査は意味がないただの無駄な検査と言っても過言ではないくらいで、あんなものの採用はやめるべきです。