新型コロナウイルス用ワクチン審査報告書から読み取れる事(2021.5.24作成)

ramos2 @ramos262740691

新規添加剤はやっぱりある。その中でもたぶん毒性データが欲しいのはSM102かな。 お！ちゃんと遺伝毒性、反復毒性、生殖発生毒性やっとる！ (これが当たり前よね) 長期試験(がん原や慢毒)は当然間に合わずやってない。 添加剤の使用前例にしないとPMDAは述べるが、2-3回接種ならそんな気にしないな pic.twitter.com/sp6yFniTci

拡大

拡大

ramos2 @ramos262740691

新規添加剤の試験をちゃんとしてる点ではファイザーよりモデルナに軍配。 ん？ 1μg/Bodyショットでも中和抗体有り？ 実験動物の体重に合わせて量をあげて行った感じか。 サルで30μg/Bodyでも中和抗体あり。 pic.twitter.com/9ACHUJV71n

拡大

拡大

ramos2 @ramos262740691

ここらへんまで来ると分かる。モデルナはさすが、研究開発ベンチャーだけあって研究力高い。ウイルスチャレンジ試験をサルのみ載せてて感染予防にも発症予防にも微妙だったファイザーと比べて試験データが豊富。 アタック試験ざっくり マウスで発症予防を認め、ハムスターでは感染予防も行けるか？ pic.twitter.com/VF9swoDtmC

拡大

拡大

ramos2 @ramos262740691

それで猿で2用量試し、100なら感染予防も行けるかも。発症予防有。しかし10はちょっと少なかったか… →30も試してみた。30で発症も感染予防も狙えそうだが、軽度の炎症が不安か。 pic.twitter.com/m5tFS2w6ft

拡大

ramos2 @ramos262740691

ADEについて、ファイザーと同じくTh1優位なのでオケとの言い方。これで定着すんのかな… 薬物動態試験がやられている。Tmaxは2時間、血漿中に72時間後まで残ってる修飾mRNAが残ってるのはむしろすげえわ。 組織中についてはリンパ系に5日経っても少し残る。 pic.twitter.com/XVUKjF2l0K

拡大

拡大

ramos2 @ramos262740691

どうせ、修飾RNA自体は毒性ないかなと思うので他のLNP製剤試験でもオッケー。今試験やってるよと書いてるのも好感持てる。 しかし、LNP製剤のNOAELは100μg/Bodyくらいとしている。しかし投与部位の反応や肝細胞空胞化は低濃度から認められる。うん。 やっぱり添加剤、脂質膜、ここらへんの製剤研究 pic.twitter.com/kYaWQwOPlG

拡大

ramos2 @ramos262740691

全然できなかった弊害じゃないか？ 普通、創薬は毒性試験⇔製剤研究をデータ渡し合いながら、いいもの作っていくけど、まぁもちろんその時間は無かったよね。 或いは脂質膜で包んでmRNAを送るというDDS自体が持つ問題なのか。 そして遺伝毒性… これ最初え？言うてしまった。 LNP製剤が雄ラットで pic.twitter.com/NNRRh8ThQN

拡大

ramos2 @ramos262740691

Vivo小核試験陽性。 1300mg/kgから。用量反応性ない高濃度曝露下というが、安全域は取れてないし、そもそも遺伝毒性試験やし。 もう少しここは追加試験を求めてもいいのでは。 とりあえず、添加剤のAmesはオケだが。

ramos2 @ramos262740691

母体から胎児への抗体移行あり。母子免疫。 出生児の波状肋骨は、母体のストレスによるものと説明されるが、投与のみのストレスなら陰性対照群にもあるし。もう少し追加やりなよ。 pic.twitter.com/ZzGZG1dCBW

拡大

ramos2 @ramos262740691

相変わらずLNP製剤試験での肝細胞障害はヒト試験で補完されるw姿勢 pic.twitter.com/Z3lwBOFnr7

拡大

ramos2 @ramos262740691

ヒト試験は沢山論文紹介されてるし薬の潜在的な部分はここまででわかるからええや。 と思ったけど、国内治験副反応多いな、マジで… まぁ毒性試験で低濃度から反応性見られているから当然ではある。 pic.twitter.com/WgKJcRXGJb

拡大

ramos2 @ramos262740691

抗体価は高い。発症に対するVEは95%。 アジア人に対するVEはファイザーの様に低くならず100%と算出されるが、どちらの臨床試験もN数不足でそうなっただけなので参考程度。実世界データで判断した方がいい。 pic.twitter.com/k75OqbrRyB

拡大

拡大

拡大

ramos2 @ramos262740691

30μgじゃだめなの？ にはSタンパク特異的抗体価で説明している。この海外データにちょっと止まった 単位が分からんがさっきのAU/mLの国内データがプラセボに対して1300倍くらい。 こっちは7000倍くらい。 海外101試験は有効性高いが毒性高い製剤だったのかな… pic.twitter.com/6j9rrA8J8p

拡大

拡大

ramos2 @ramos262740691

PMDAが単位や測定方法が違うから直接比較しないで、と述べているが、101試験が接種前に比べて7000倍になるのに 国内1501試験はプラセボに対し1300倍程度となると明らかに日本人だけ効きにくい様に見え、 やはり人種差を懸念する。 きちんと測定法の違いについて審査報告書に詳述して欲しい。

ramos2 @ramos262740691

変異株への影響をみた論文で使われたワクチン接種後血漿とは、この抗体価の高い101試験の血漿らしい。 うーん。 pic.twitter.com/GQoKqjwBGc

拡大

ramos2 @ramos262740691

とりあえずまとめ。 黒塗り多い。100μg/BodyとRNA投与量も多いよ。 そして毒性量とヒト投与量の間にマージンはやっぱり設けられていない。 うん。もうパンデミックだから毒性量投与すると思おう。 モデルナのいいとこは、添加剤の毒性試験をきちんとやっていること、動物試験のデータが豊富かつ

ramos2 @ramos262740691

これからも取っていくとしている所。ここは高評価だ。 一方、毒性試験やられているからこそ見えた懸念は、 遺伝毒性試験陽性となった小核試験、 手技影響だとは思うが認められた胎児の波状肋骨か。 臨床試験は、まず抗体価測定法が違うと海外と比較するなと述べているが、それでもコントロール群に

ramos2 @ramos262740691

対する抗体増加率が、日本人で減っているように見える現象は説明できんのではないか？ 30μg/mLでも有効性取れそうと思う反面、日本人の場合抗体価落ちてない？と懸念が拭えない。 ちゃんと測定法の違いは詳述して表作ってよ。と。 遺伝毒性と日本人の抗体価が2大懸念。

ramos2 @ramos262740691

コロナワクチンはやっぱり毒性量のヒト投与になってしまっているんだろう。 1年で開発するとはこういうこと。 ただこれからも動物試験・データ集めしていることは評価したい。

ramos2 @ramos262740691

しかし、ワクチンによる抗体誘導倍率が比較できない測定法の違いが本当に存在するなら書けよ。 人種差検討できない臨床試験成績の書き方って、それ何のために臨床試験した？って感じだな。

ramos2 @ramos262740691

ファイザーかモデルナどちらを打つかと言われれば、個人的には30μgでも行けそうなデータで100μg投与としたモデルナにしたい。 1年で開発するワクチン投与する時点で毒性なんか覚悟の上だ。 遺伝毒性試験もしてないファイザーとちゃんと試験してて少し懸念あるモデルナの選択。 結局試験してる方を

ramos2 @ramos262740691

取るかな。 毒性呑んで薬効を取る。 それだけにワクチンによる抗体誘導倍率が海外試験より落ちるように見える件は流石に追加記載・詳述を求めたい。PMDA圧かけて。 まぁ人種差の場合、他のワクチンも同じ現象起こる可能性あるが。

日付切取線 @krtr_date

✄------------ 5/23(日) -----------✄

ramos2 @ramos262740691

遺伝毒性のとこ 1300 mg/kg→✕ 1300 μg/kg→○ ヒト体重60kgを入れると、98mgなので1ショット100μgとの差は980倍。 ただそもそも安全域ない遺伝毒性の陽性なので。丁寧に1300より下を細かく濃度振り直して追試が普通。 生殖発生毒性の胎児も同じ。

ramos2 @ramos262740691

打つなら試験データないファイザー vs 懸念データあるモデルナでモデルナと言ったが逆の人もいるだろう。 そもそもパンデミック下という中でのベネフィット優先で、普段の安全域レベルではないことには注意して。 例えばサリドマイドはマウス生殖発生試験で実は軽ーく生殖系への毒性見えてたのだが、