COVID-19におけるBCG仮説についてのやり取りのあれこれ

Tsuyoshi Miyakawa @tsuyomiyakawa

このうちオーストラリア、デンマーク、フィンランド、ルーマニア、シンガポールスペイン、スウェーデン、スイスは弱いとされるストレインを使っていてそもそもワクチンの効果をみることが難しい可能性があります。 ワクチン接種を中止した国はこの弱いストレインを使っている傾向が強いのです。

Tsuyoshi Miyakawa @tsuyomiyakawa

以上のように、BCGワクチンに効果があったとしても、年齢層間での違いが検出できるような研究デザインではないようだ、ということですね。この種の研究では、生物学的背景も考慮してデザインする必要があるわけですが、そういうことの重要性がよくわかるエピソードとも言えるかと思います。

Tsuyoshi Miyakawa @tsuyomiyakawa

まだご投稿されていないようですので、以上のようなポイントを考慮された上で、デザインを検討していただいて、再度、解析を始められるとよろしいのではないかと思います。

Tsuyoshi Miyakawa @tsuyomiyakawa

すみません、チェコは現在、結核高リスク者のみ接種のようでした。 twitter.com/Woofer30/statu…

はーりぃ @Woofer30

@tsuyomiyakawa @mixingale チェコではBCGは予防接種カレンダーに入れられているものの、医師が必要と診断した場合のみとのことでした。 szu.cz/uploads/Epidem…

2020-04-08 14:35:09

Masakazu ASAHARA, PhD（浅原正和） @kamonomana

BCGワクチンが新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の感染や重症化を防ぐ効果があるという仮説がありますが、その仮説に対するネガティブな解析結果をプレプリントとして報告しました。ダイヤモンドプリンセス船内と、世界各国の国ごとの比較解析をしています。 medrxiv.org/content/10.110…

Masakazu ASAHARA, PhD（浅原正和） @kamonomana

国ごとの比較解析では一部の先行研究で無視されていた感染症の伝播のパターンを考慮するため、感染症がその国に広がり始めたタイミングで補正をしています。先行研究で言われていた大きな効果は消えるか、かなり減少します。

Masakazu ASAHARA, PhD（浅原正和） @kamonomana

また国ごとの比較解析に影響を与える可能性のある要素として、政治的・文化的特性、ACE2等の遺伝的多型に地理的変異がある可能性や、過去に野生動物から弱毒ウイルスが地域的な流行を起こしていた可能性など様々な可能性がある中、国ごとの比較で結論を出すのは難しいということを議論しています。

Masakazu ASAHARA, PhD（浅原正和） @kamonomana

この感染症で問題になっている”スーパースプレッダー”（たくさんの人に感染させる感染者）の出現がACE2の発現パターンや唾液の性質など、遺伝的多型によって決まる可能性なども論じています。

Masakazu ASAHARA, PhD（浅原正和） @kamonomana

臨床研究の結果が出ないととはっきりしたことは言えませんが、BCGの効果はあったとしても絶大なものではない可能性が高そうです。また、臨床研究の結果も出ていない中でこの仮説が宣伝されることによって感染症の広がりを防いでいた人々の行動変容が元に戻ってしまうことの危険性も議論しています

J Sato @j_sato

ダイヤモンド・プリンセス号とBCG接種の分析の査読前論文をレビューする jsatonotes.com/2020/04/bcg.ht… twitter.com/kamonomana/sta…

Masakazu ASAHARA, PhD（浅原正和） @kamonomana

BCG仮説界隈では感染抑制説と重症化抑制説の２つが場面に応じて使い分けられているのが気になっている。後者に関して東西ドイツの例だと罹患者当たり死亡率は大差無い（東が有意に低いが差は小さい）。地域間の感染者数差を含め南と西から伝播してきたことで説明できそう experience.arcgis.com/experience/478… twitter.com/j_sato/status/…

J Sato @j_sato

@kamonomana タイミング説は倍加時間分析で色々検証されているのでそちらをご覧ください。オーストリアとの差も明確です。 BCGの効果を過剰に信じてしまうのはいけないという点は同意です。 pic.twitter.com/O0NDWsGH3Z

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Masakazu ASAHARA, PhD（浅原正和） @kamonomana

@j_sato そういった"XX説"を並べて地域間比較するという分析の方向性自体がむずかしい、というのが私の提示した論旨です。接種以外に文化的背景、政府の対応のタイミングや強度、遺伝的多型、人的交流の動態、あらゆる可能性が関わります。魅力的な仮説ですが、臨床研究の結果を待つしかないように思います

J Sato @j_sato

@kamonomana それは誰もが分かっていることですね。 可能性のある混交要因をできるだけカバーしようとされている研究チームもいらっしゃいます。 twitter.com/tsuyomiyakawa/… 最後は臨床試験を待たないといけませんが、疫学調査は進んでいるのにBCG Tokyo株で臨床試験をやろうとしていないことが問題かと。

Tsuyoshi Miyakawa @tsuyomiyakawa

BCGとCOVID-19の相関に関する研究の改訂版の進行状況ですが少し途中経過を報告しておきます。プレプリントの最後で、可能性のある混交要因の情報をいただけませんか、と呼びかけていたのですが、おかげさまで各方面からたくさん情報をいただいています。 medrxiv.org/content/10.110…

2020-04-17 07:49:47

Tsuyoshi Miyakawa @tsuyomiyakawa

@j_sato @kamonomana ご指摘&情報、ありがとうございます。 ダイアモンド・プリンセスについては、多くが高齢者の乗客ですが、BCGの効果がそもそも消えていることが想定されている層ですね。一般的な状況では存在すると考えられる若年者を介したBCGの集団免疫効果も期待できないので、リーズナブルな結果かと思います。

Masakazu ASAHARA, PhD（浅原正和） @kamonomana

@tsuyomiyakawa @j_sato 「混合要因」の方が効果が大きそうなのが地域間比較を難しくする要因です。政策や行動変容の効果はDP船内と船外、各国のロックダウン前後や、台湾と日本を比較するにワクチンより大きい。私の解析のタイミングや地域の効果も同様で。それを補正した上でワクチンの効果を検出するのは至難と思われます

Masakazu ASAHARA, PhD（浅原正和） @kamonomana

@tsuyomiyakawa @j_sato またBCGの一件では重症化抑制説や感染抑制説など、状況に応じて様々な説明がなされるところに仮説としてあやふやな部分を感じます。60代では効果があるようにみえるという論点がある一方、今度は高齢者では効果がないという議論が出てきているのを不思議に感じています jsatonotes.com/2020/03/if-i-w…

Tsuyoshi Miyakawa @tsuyomiyakawa

@kamonomana @j_sato 混交要因ですが、浅原さんもご覧になっているinternational arrivalsも含めてたくさん見てみてますが、どれで調整しても、BCGの効果はhighly significantに残るという状況です。これはそれぞれの混交要因の効果がないということではなく、それぞれ大小の差はあれ効果はそれなりにありそうにみえます。

Tsuyoshi Miyakawa @tsuyomiyakawa

@kamonomana @j_sato ロックダウンについては、現在はどの国も程度の差はあれ、たいてい行っているとは思いますが、BCGの差は未だにロバストに保存されています。 タイミングについてもスタートポイントを決めて"exponential growth factor"を計算して比較するということを行ってますがこれでも差はロバストに見られます。

Tsuyoshi Miyakawa @tsuyomiyakawa

@kamonomana @j_sato 浅原さんの解析ですと、国ごとに人口補正をしていないので、差が検出されていないということでしょうかね？こちらではgrowth factorの解析でも、人口補正をしてもしなくても、差が検出されているということがありますので、少し不思議です。

Tsuyoshi Miyakawa @tsuyomiyakawa

@kamonomana @j_sato 高齢者についてですが、高齢者ではBCGの効果は薄れる、というのが一般的な見かただと思います。日本でも、BCGを接種しているにもかかわらず、結核の罹患率も高齢者で高くなってしまっています。ただ、集団免疫の効果は大きいと考えられますので、高齢者もある程度、守られることになります。

Tsuyoshi Miyakawa @tsuyomiyakawa

@kamonomana @j_sato ダイアモンド・プリンセスでは、高齢者比率が非常に高い集団でしたので、そのような集団免疫の効果は見込むことは厳しい、ということですね。

Tsuyoshi Miyakawa @tsuyomiyakawa

@kamonomana @j_sato 「重症化抑制説や感染抑制説」ですが、こちらの解析では、感染者同定数と死者数は強い相関を示しており、どちらを指標にしても一貫してBCGの効果が見えます。ただ、症状が出た人（とその関係者）が相談にきてPCR検査を優先的に受ける状況は多くの国で同様と考えられます。