【総研大プレスリリース】免疫やワクチンからの逃避を繰り返す病原体は高い病原性を進化させる(2202.1.19作成)

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

感染力と毒性の関係については、免疫逃避はR0の最大化より毒性強化に、実質的により強く影響を与えることが示された。ふーん…悪夢じゃん。 ここまででの感想。発症前感染の存在がこうした懸念の前提になってたと思うけど(少なくとも私の中では)、

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

そうではなくて、免疫逃避とそれに対する交差免疫の存在が、こうした非平衡をもたらす元凶である、と。まだよくわかってない。続く。

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

変異は直線上にパラメータ化されてて、2点間の距離がその変異の近さ(実際にはハミング距離？)。x株に感受性のある人がyに感染した時、xに対する交差免疫ができる確率をσ(x-y)とおく(実際にはどうやって計算するの？モデルだから考えなくていいのか？それにしても、どういう分布を考えたらいいか？)。

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

ともかくも、感受性人口比の時間変化を、その時点でこの交差免疫を得た人間分減少するようにして、感染人口比の時間変化については拡散項を組み込んどいた(変異空間におけるランダムな変異の効果をここに組み込む)。そうしてできた構造化SIRモデルが主戦場。 変異については「抗原的変異」と言ってる

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

拡散係数なんだけど、変異率に分散をかけて半分にしたもの。ここで木村資生先生の古いプロナスが引用されている。 仕事しなきゃ。一旦中断。再開はないかもしれない…

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

中断してたけど、また読み始めてる。極めて重要な論文と思えてきている。理由はまたあとでかけたら書く。 変異(論文中では抗原性バリアントと言ってるが)空間の分布σはガウス関数であらわす。σ(x-y)とσ(x)が出てくるが、前者はx感受性がある人がyに感染した際に、xに対して免疫ができる確率(再掲)。

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

そもそものxについてはなんらかの距離が入った1次元の空間。さて、まずは感受性人口の影響を考慮しないモデルを考えてみる。ここでσ(x)はxの直線上の位置と分散をパラメータとするガウス分布。分散を小さく取れば感染人口-抗原性-時間空間上の進行波は、いわゆる普通の見た目だけど、

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

分散を大きく取ると周期的なピークを描く(ある時間である抗原性について感染爆発のサージが見られる)。進行波の線形性が崩れる標準偏差の閾値は0.4。この値の具体的なインパクトはわからないが、結構ドラスティックに変わる。

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

変異といったり抗原性といったりで、よくないので、以下では抗原性に統一(直感的な意味は感じ取りにくいが…)。 この現象の意味としては、ある株の周囲にある変異に比較的広く交差免疫がつくと、やや予想外の挙動をする(サージが周期的に現れる)ということか。

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

さて、ここから感受性人口に交差免疫が影響を与えるモデルを検討。 元々、だいぶ上の方で紹介した構造化SI(Rは無視)モデルを考えているのだったのだけれど、抗原性x の出現頻度や抗原性平均なるものを導入するにあたって、S(t,x)に代わってs(x)=(1-Ψ_0)^σ(x)を導入。ここでΨ_0は、

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

抗原性0株の最終的な感染人口サイズ。詰まるところs(x)=S(∞,x)のことらしい。これを感受性プロフィールと呼ぶ。 ここで中断。再会はないかも。

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

ちょっと再開。流石にキリのいいところまで。 このs(x)は適当な式変形で得られたんだけど、この時点でわかることとして、最初の流行(変異株0)が十分なインパクトを持っていた場合と、交差免疫がすごく強い場合は、感受性人口をうんと下げることができる。

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

逆にいえば、引き続く株の変異が激しかったり交差免疫が中途半端だったりしたら、集団の感受性人口は相当高止まりでしょうな、と。(まんま悪夢じゃん！！)

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

さて、今我々は、ウイルスの変異型(モルフ)の挙動について考えたいわけなのだが、これはいわば擬種のようなもので、ここではモルフを、その表現型特性の平均とその周りの分散のこととする。これらを分析するために、先ほどの出現頻度と抗原性平均が導入されるのだが、

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

まず、抗原性i の出現頻度の時間変化は、ざっくりと言ってi に対する感受性人口の平均に比例し(ちょっと違いけど)、

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

抗原性平均についてはその時間変化が、モルフ分布の分散、感染率、その抗原性平均の感受性プロフィールの傾き、にそれぞれ比例するようなものとして定義される。

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

(つぶやき。生成モデル作れる？) ようやくここにきて、抗原性変化の定量的分析が可能となる。s(x)が基本再生算数の逆数になるような定義域を超えたところで、抗原性平均の予測関数が得られて、それは実際のシミュレーションの結果と合致した、と。ここのところはなんだかよくわからない。

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

ただ、抗原性平均の意味が、分散と感染力と感受性人口の増加傾向の積である、と。その挙動を予測できた、と。しかもジャンプするように変化して、新たな抗原性を獲得しては大流行を繰り返す現実を記述するいいモデルに見える。ふーう。まだ残ってるけど、とりあえず。

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

頻繁に変異を繰り返し免疫逃避能を持つウイルスであり、一方で不完全な「集団免疫」(ワクチンのことを言っている)を与えられた培地が用意されている。まさにこの論文が前提とする条件が揃っており、この理論の予測するところによると、今後も流行は繰り返すし、毒性も上がる(毒性についてはこれから。)

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

新型コロナは、頻繁に変異を繰り返し免疫逃避能を持つウイルスであり、一方で不完全な「集団免疫」(ワクチンのことを言っている)を与えられた培地が用意されている。まさにこの論文が前提とする条件が揃っており、この理論の予測するところによると、今後も流行は繰り返すだろう、と。

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

さて、伝播と毒性のトレードオフについて。まず、抗原性と毒性(を対にしたベクトル)の時間変化を、選択勾配ベクトルに共分散行列を作用させたものとする。抗原性の選択勾配は感受性プロフィールの傾きに依存し、毒性の選択勾配はトレードオフに依存するとする。 ここで一旦中断。

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

(唐突にβ(α)ってのが出てきたぞ…なんぞこれ…。感染率が変化することを考えてる、それはいいとして、毒性(致死率)をその引数に取る。ある毒性の時点の感染率か。なるほど。先の毒性(致死率)の時間変化は、正確には、ある抗原性に関する平均致死率の時点での感染力の傾きにその感受性プロフィールを

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

かけて1引いたもの。あ、毒性の時間変化じゃない、勾配だ。その時点での感染力の勾配に依存、と。)

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

(もう少し言うと、この毒性勾配が正になるためには、この感染力勾配が感受性プロフィールの逆数を越えていなければならないと言う点で、トレードオフなんだね！よくわかった。) もう中断！仕事！

鼻炎ちゃんວຽງຈັນ @bhavanti

(その逆数が再生算数になってるから…付け足し。)